Redação Publicado em 06/06/2022, às 12h00
Corpos masculinos e femininos são fisiologicamente diferentes em mais de uma maneira – dos níveis hormonais aos processos moleculares. Embora eles possam sentir níveis semelhantes de dor, diferentes processos biológicos subjacentes significam que o mesmo tratamento pode não funcionar para ambos.
Pesquisadores vêm investigando se homens e mulheres respondem de forma diferente aos analgésicos há algum tempo. Um pequeno estudo de 1996, por exemplo, descobriu que as mulheres responderam melhor do que os homens após receberem o opiáceo pentazocina para dor pós-operatória.
Muito mais recentemente, uma revisão de 2021 observou que, embora as evidências sejam mistas, alguns estudos descobriram que o ibuprofeno tende a reduzir a dor nos homens mais do que nas mulheres. Um estudo descobriu que a prednisona, um tipo de corticosteroide, estava associada a efeitos adversos mais intoleráveis em participantes do sexo feminino e que elas estavam menos dispostas a concordar com um aumento de dose.
Meera Kirpekar, professora assistente de anestesiologia da NYU Langone, em Nova York, e apresentadora de um podcast sobre saúde e dor crônica em mulheres, afirmou ao site Medical News Today que "homens e mulheres não têm ataques cardíacos da mesma maneira, então por que qualquer outra coisa seria a mesma? Portanto, há diferenças nos sinais de dor no cérebro e na medula espinhal".
Ela comentou que, até 2016, mais de 80% dos estudos sobre dor envolveram apenas participantes do sexo masculino – sejam humanos ou ratos. Ao contrário dos machos, as fêmeas sofrem flutuações hormonais contínuas ao longo de suas vidas que afetam sua sensibilidade à dor. Levar em consideração essas mudanças, observou a médica, pode ter sido difícil em ambientes de pesquisa anteriores, levando as participantes do sexo feminino a serem deixadas de fora das coortes do estudo.
Como resultado, Meera diz que a maioria dos dados que existe em torno da sinalização da dor é baseada em homens. Em 2016, os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos exigiram que os pedidos de subsídio justificassem sua escolha do sexo dos animais usados na pesquisa, de modo que fêmeas começaram a ser incluídas nos estudos de dor.
Enquanto milhões de pessoas em todo o mundo experimentam dor crônica, pouco se sabe sobre seus mecanismos subjacentes. Quando solicitada a explicar o que pode estar por trás das diferentes respostas à dor em homens e mulheres, a médica observou que existem três teorias de trabalho sobre como diferentes corpos processam a dor de maneira diferente.
A primeira teoria diz respeito ao estrogênio, hormônio que controla o desenvolvimento do útero, ovários, seios e regula a menstruação. Dependendo de onde esse estrogênio está localizado e quanto dele existe, pode piorar a dor ou melhorá-la. A testosterona, que é o hormônio envolvido no desenvolvimento do pênis, testículos e próstata, pode aliviar a dor. E, de fato, alguns pacientes com dor crônica podem até fazer tratamentos com testosterona. Assim, as mulheres podem ter piorado a dor por causa de seus altos níveis de estrogênio. E homens com baixa testosterona podem processar a dor de forma semelhante às mulheres.
A segunda diferença está nas células imunes chamadas microglia, que são, essencialmente, as células imunes do cérebro. A teoria é que bloquear a microglia também bloqueia a dor. Quando a micróglia é bloqueada nos homens, a dor também é bloqueada. Mas isso não funcionou para as mulheres. Por quê? Elas usam células imunes chamadas células T em vez de microglia para controlar a resposta à dor. No entanto, as mulheres que não têm tantas células T realmente processam a dor como os homens, explicou Meera.
Já a última teoria envolve o ácido ribonucleico (RNA), o material genético que carrega mensagens em nosso corpo. As mulheres têm níveis elevados de RNA na corrente sanguínea em comparação com os homens. É teorizado que esses níveis elevados levam a uma predisposição para a dor crônica. Muitas dessas moléculas de RNA são codificadas por genes no cromossomo X. Como as mulheres têm dois cromossomos X, estão mais predispostas a desenvolver dor crônica.
Então, quais são alguns dos mecanismos moleculares por trás da dor? As células imunes conhecidas como macrófagos contribuem para a dor neuroinflamatória ativando uma enzima conhecida como ciclooxigenase-2 (COX-2). Altos níveis de atividade de macrófagos em áreas específicas levam à dor relacionada à inflamação. Os AINEs (anti-inflamatórios não esteroides) têm como alvo a inflamação reduzindo a atividade da COX-2.
Reconhecendo isso, pesquisadores da Duquesne University, em Pittsburgh, Pensilvânia, suspeitaram que ser capaz de aprimorar a atividade dos macrófagos poderia dizer muito sobre as diferentes respostas à dor entre homens e mulheres. Assim, criaram um nanomedicamento que poderia fornecer celecoxib, um anti-inflamatório não esteroide, diretamente a esses macrófagos – e, especificamente, ao local da dor – para monitorar as diferenças de resposta baseadas no sexo.
Em um estudo recente publicado no Scientific Reports, cujos resultados aparecem em relatórios científicos, os pesquisadores administraram o nanoterapêutico recém-formulado a modelos de ratos com um nervo ciático lesionado. Onde os machos experimentaram alívio da dor por cinco dias, o mesmo ocorreu por apenas um dia nas fêmeas.
Após a inspeção, os pesquisadores notaram que a sensibilidade à dor estava ligada ao número de macrófagos no local da lesão. Mais macrófagos no local da lesão, como visto em mulheres, foram associados a menos alívio da dor. Dado que homens e mulheres experimentaram uma absorção equivalente de nanoemulsão, os pesquisadores observaram que uma dose mais alta não resultaria em mais alívio da dor.
Eles disseram, no entanto, que suas descobertas demonstram que a inibição da COX-2 causa comunicação neuroimunológica diferente dentro dos tecidos de corpos de diferentes sexos. Observaram, ainda, que as fêmeas experimentaram maior infiltração de outras células inflamatórias no local da lesão do que os machos, o que também pode desempenhar um papel em sua resposta inflamatória.
Solicitado a explicar o que pode estar por trás das diferenças baseadas no sexo em resposta aos tratamentos da dor no estudo, John Pollock, professor e codiretor do Consórcio de Pesquisa em Dor Crônica da Universidade de Duquesne, e também um dos autores do estudo, disse ao Medical News Today: “Toda vez que olhamos com cuidado, descobrimos que existem diferenças sutis na fisiologia subjacente de mulheres versus homens. Como observamos neste estudo, a dor (hipersensibilidade) decorrente do sistema nervoso periférico depende de um diálogo entre neurônios, glia ativada (células de suporte) e a resposta imune/inflamatória, que fornece um ambiente dinâmico de citocinas e quimiocinas.”
Ele acrescentou que, esse diálogo de três vias progride e muda com o tempo, esperançosamente mudando para uma resposta imunológica que apoie a cicatrização e a regeneração de tecidos, levando ao alívio da dor a longo prazo. “O que estamos começando a ver em ratos é que esses processos têm várias diferenças específicas do sexo que precisam ser esclarecidas para que possamos fornecer a melhor terapia para alívio da dor e cura a longo prazo a humanos”, explicou Pollock.
Jelena Janjic, professora associada da Escola de Farmácia da Universidade de Duquesne, fundadora e codiretora do Consórcio de Pesquisa em Dor Crônica e coautora do estudo que desenvolveu o nanomedicamento, afirmou que o objetivo da pesquisa é, eventualmente, desenvolver tratamentos personalizados para a dor. Saber mais sobre as diferenças na resposta à dor entre homens e mulheres no nível molecular é um primeiro passo para projetar tais tratamentos, e os nanomedicamentos, segundo ela, são cruciais para isso devido ao uso duplo, como diagnóstico e como terapia.
“Ser capaz de observar essas respostas em ratos torna possível entender como as diferenças de sexo acontecem. A mesma nanomedicina fornece efeitos farmacológicos nos macrófagos e nos permite rastreá-los in vivo”, observou Janjic.
Ela completou explicando que a imagem com nanomedicamentos pode fornecer informações importantes no futuro: qual medicamento funciona melhor para quem, não apenas homens versus mulheres, mas pacientes individuais à medida que passam pela vida e por mudanças biológicas.
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